微反應(yīng)器做微膠囊！醫(yī)藥可以，農(nóng)藥也行

更新時(shí)間：2021-12-16 點(diǎn)擊次數(shù)：4448

康寧用“心"做反應(yīng)

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研究簡介

農(nóng)藥微膠囊化是減少環(huán)境污染、防止有效成分受到外界因素干擾，提高藥效的一種有效方法。

目前，常見的有關(guān)農(nóng)藥微膠囊的制備以界面聚合法、原位聚合法、凝聚法和溶劑揮發(fā)法為主，其中界面聚合法最為常見。

界面聚合法通常使用機(jī)械攪拌釜式反應(yīng)器，其具有一定的局限性。由于工藝放大效應(yīng)和反應(yīng)的不均勻性，顆粒尺寸大小分布難以精確調(diào)整，導(dǎo)致批次之間的重復(fù)性差，產(chǎn)品的穩(wěn)定性低，緩釋行為的可控性低。

連續(xù)流技術(shù)可以利用流動(dòng)液體的剪切力將另一種流動(dòng)的不相容液體分散成微小液滴，隨后這些液滴在微通道中凝固形成顆粒。

微通道反應(yīng)器具有以下優(yōu)點(diǎn)，非常適合微膠囊的制備。

高效傳質(zhì)和傳熱，有利于物料/顆粒的均勻分散和穩(wěn)定性；
通道尺寸小，精確控制反應(yīng)參數(shù)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)膠囊尺寸、孔隙率、表面形態(tài)等的控制，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)其殼厚及藥效緩釋行為；
操作簡單擴(kuò)展性大、清洗方便；
康寧AFR無放大效應(yīng)，可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求；
有利于提高實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)過程的效率和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。

12月6日南京林業(yè)大學(xué)的顧曉利教授課題組發(fā)表在ACS期刊上的“基于微通道技術(shù)，采用4,4-亞甲基二苯二異氰酸酯(MDI)和乙二胺(EDA)界面聚合法制備了二甲戊樂靈微膠囊"，相信可以為讀者帶來一定的啟發(fā)。

作者研究結(jié)果表明，在康寧AFR“心型"微通道反應(yīng)器中制備的二甲戊樂靈微膠囊表面光滑、單分散性好、包封率高（96.7%），并具有良好的熱穩(wěn)定性。

圖1. 二甲戊樂靈微膠囊的形成機(jī)理

1. 微反應(yīng)1中乳化液滴的形成

當(dāng)分散相流體（將100g二甲戊樂靈加熱至60°C以*熔化，并與5g二苯基甲烷-4,4'-二異氰酸酯(MDI)均勻混合）與微通道I中的連續(xù)相流體（90°C下，將5g聚乙烯醇（PVA）和5g表面活性劑SP-27001（苯乙烯馬來酸酐共聚物的酯化合物））溶解在90g的去離子水中）接觸時(shí)，分散相在剪切和擠壓力的作用下迅速分散成微小的液滴。

同時(shí)，在表面活性劑的乳化作用下，得到了由二甲戊樂靈和MDI連續(xù)相組成的穩(wěn)定乳化液滴。

2. 微反應(yīng)II中聚脲殼的形成

在進(jìn)入微通道II后，液滴內(nèi)的MDI和水溶液中的乙二胺（EDA）在液滴界面上進(jìn)行界面聚合反應(yīng)，在二甲戊樂靈核周圍固化形成均勻的聚脲殼。

圖2. 聚脲殼形成的反應(yīng)方程

聚脲殼形成的反應(yīng)方程如上圖所示。聚脲的合成是基于MDI中異氰酸基和EDA中氨基。當(dāng)水包油(O/W)乳液與EDA水溶液接觸時(shí)，分散相的MDI單體向油?水界面擴(kuò)散，與EDA單體在很短的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)形成聚脲。

生成的聚脲在表面沉淀，逐漸形成包裹液滴的球形薄膜。隨著聚合過程的進(jìn)行，分子鏈的長度增加，積累了更多的聚脲，增加了膜層的厚度，最終成為完整的聚脲殼。

3. 交聯(lián)反應(yīng)形成微膠囊

此外，聚脲分子之間可以同時(shí)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，這使聚脲殼更加緊湊和完整。

圖3. 微膠囊形成過程機(jī)理簡圖

研究過程

微通道反應(yīng)器中工藝條件優(yōu)化

作者研究了微通道結(jié)構(gòu)、反應(yīng)溫度、表面活性劑類型和流體流速的影響。

一、微通道結(jié)構(gòu)的影響

微通道的結(jié)構(gòu)對(duì)液-液非均相的流動(dòng)狀態(tài)以及乳化液滴的形成有顯著的影響。在不同微通道中制備的二甲戊樂靈微膠囊的粒徑分布如下圖所示

圖4. 不同微通道中制備的二甲戊樂靈微膠囊的粒徑分布.(a)康寧心型微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道制備的微膠囊的粒徑分布

從圖中可以清楚地看出，康寧AFR“心型"微通道制備的微膠囊的分布呈正態(tài)分布，且分布范圍較窄。

由于康寧反應(yīng)器*的“心型"微通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，當(dāng)分散相和連續(xù)相流體進(jìn)入心形單元時(shí)，在“笑臉"結(jié)構(gòu)擾流擋板障礙的作用下，分為兩條不同流動(dòng)方向的支流，兩條支流沿微通道流動(dòng)，在心尖附近再次收斂，流入下一個(gè)心形單元。在這一過程中，分散相和連續(xù)相通過分散和重組相互擴(kuò)散和混合，在一個(gè)模塊中重復(fù)了多次。

在T形或Y形通道中，分散相和連續(xù)相流體向不同的方向流動(dòng)，只發(fā)生了一次碰撞。

因此，應(yīng)用康寧AFR“心型"微通道反應(yīng)器制備得到的微膠囊具有尺寸均勻、單分散性好等突出優(yōu)點(diǎn)。

圖5.不同結(jié)構(gòu)的微通道示意圖。(a)康寧心形微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道

二、表面活性劑的作用

表面活性劑能促進(jìn)分散相和連續(xù)相的相互混合，形成*分散的乳化液，并能防止殼形成后微膠囊的聚集。

本文研究探討了SP-27001、601（三苯基苯酚乙氧基酸）、木質(zhì)多磺酸鈉等不同類型的表面活性劑對(duì)二甲戊樂靈微膠囊制備的影響。最終確定表面活性劑SP-27001與聚脲具有良好的吸附性和相容性，有利于保持乳化液的穩(wěn)定性，抑制液滴的快速聚集。

三、溫度的影響

在不同反應(yīng)溫度(60、65和70°C)下制備的二甲戊樂靈微膠囊都呈球形。

圖6. 在不同溫度下制備的二甲戊靈微膠囊的生物顯微鏡圖像：(a) 60, (b) 65, and (c) 70°C.

65℃的微膠囊形態(tài)最佳。當(dāng)溫度在60°C時(shí)，由于二甲戊樂靈的熔點(diǎn)(56?57°C) 較低，當(dāng)乳液接觸微通道中的冷EDA水溶液時(shí)，較低的反應(yīng)溫度會(huì)使核心材料更容易結(jié)晶和沉淀，部分二甲戊樂靈沒有被包封，以晶體的形式分布在微膠囊外。當(dāng)溫度在70°C時(shí)，由于熱力學(xué)擴(kuò)散效應(yīng)的加速，加快了聚合反應(yīng)的速率，微膠囊之間粘附聚結(jié)，均勻性變差。

四、二甲戊樂靈微膠囊的大小及形態(tài)控制

1、粒徑

作者重點(diǎn)研究了Qc（連續(xù)相的流速）對(duì)二甲戊樂靈微膠囊粒徑的影響。

圖7.Qc（連續(xù)相的流速）對(duì)二甲戊樂靈微膠囊粒徑的影響

如圖7所示，微膠囊的平均直徑隨Qc的增加而增大。當(dāng)Qc小于3mL/min時(shí)，由于連續(xù)相對(duì)分散相的擠壓和剪切作用減弱，難以獲得穩(wěn)定的O/W乳化液滴，沒有得到微膠囊。

2.包封率

當(dāng)Qc從3mL/min改為5mL/min時(shí)，微膠囊的包封率從63.4%提高到96.7%。但當(dāng)Qc大于5mL/min時(shí)，微膠囊的包封率隨著Qc的增加逐漸降低。

圖8.Qc（連續(xù)相的流速）對(duì)二甲戊樂靈微膠囊包封率的影響

作者認(rèn)為，這一趨勢(shì)與分散相中二甲戊樂靈的損失有關(guān)。

當(dāng)連續(xù)相的流速較低時(shí)，其在連續(xù)相中難以分散并迅速沉降。而當(dāng)連續(xù)相的流速較高時(shí)，較多的二甲戊樂靈溶解在水中，而分散相中活性成分的濃度相對(duì)較低。

在這兩種情況下都將導(dǎo)致微膠囊的載藥量和包封率不佳。

3.形態(tài)

由于Qs的流速?zèng)Q定了親水單體EDA和親脂性單體MDI的比例，影響了聚脲殼層的聚合反應(yīng)，所以不同Qs值產(chǎn)生的微膠囊形態(tài)有顯著差異。

圖9.不同Qs的流速下微膠囊的SEM圖像：(a) 0.3, (b) 0.5, (c) 1.0, and (d) 2.0 mL/min.

圖9結(jié)果可以得出當(dāng)Qs在0.5mL/min時(shí)，微膠囊具有規(guī)則的球形，表面光滑，均勻性高(圖b)，有助于構(gòu)建有效的控釋配方。

二甲戊樂靈微膠囊的釋藥行為和生物性能

作者進(jìn)而研究了二甲戊樂靈微膠囊的釋藥行為和生物性能。

結(jié)果表明：

通過改變EDA水溶液的流速造成的表面形態(tài)的變化，可以調(diào)控微膠囊的釋放行為；
由相同濃度下不同Qs值制備的二甲戊樂靈微膠囊，對(duì)雜草的總莖控制效果和鮮草減重效果與二甲戊樂靈EC（市售品）相當(dāng)；
而當(dāng)Qs分別為0.5或1.0mL/min時(shí)，其微膠囊對(duì)寬葉雜草的莖控制效果明顯高于二甲戊樂靈EC（市售品）。

表1. 不同Qs值制備的二甲戊靈微囊對(duì)禾本科雜草和闊葉雜草（A、B、C、D分別為：0.3 mL/min、0.5 mL/min、1.0 mL/min和2.0 mL/min）的莖部控制效果

表2.用不同Qs值制備的二甲戊靈微囊對(duì)雜草（A、B、C、D分別為：0.3 mL/min、0.5 mL/min、1.0 mL/min和2.0 mL/min）的總莖控制效力和鮮草減重效果

結(jié)果討論

本研究中由于MDI和EDA的高反應(yīng)性，即使在液滴*形成之前，殼體也可能立即生成，會(huì)導(dǎo)致微通道堵塞。為了克服這個(gè)問題，含有MDI的分散相和連續(xù)相通過兩個(gè)柱塞泵注入微通道I，EDA水溶液通過另一個(gè)柱塞泵注入微通道II；
連續(xù)相（Qc）、分散相（Qd）和EDA水溶液（Qs）的流速分別優(yōu)化為5、5和0.5 mL/min。微通道反應(yīng)器的溫度保持在65°C，流體在微通道中的停留時(shí)間為30分鐘；
外殼生長完成后，經(jīng)過洗滌和干燥，最終獲得的二甲戊靈微膠囊產(chǎn)品為水懸浮液形式；
由于形成的乳液可以在較寬的工藝參數(shù)范圍內(nèi)保持穩(wěn)定，因此對(duì)連續(xù)相和EDA水溶液的流速進(jìn)行微調(diào)，以制備具有不同尺寸和形態(tài)的微膠囊；
作者預(yù)測，由于避免了使用有毒的有機(jī)溶劑，二甲戊樂靈微膠囊更加環(huán)保，作為一種創(chuàng)新的控釋制劑，且對(duì)寬葉雜草的抑制效果更佳，具有巨大的市場潛力，可以取代現(xiàn)有市場上二甲戊樂靈EC在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn):

ACS Omega 2021 December 5

編者語

康寧微通道反應(yīng)器的本質(zhì)安全、高效傳質(zhì)傳熱和無縫放大的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，在精細(xì)化工和醫(yī)藥化工領(lǐng)域已被廣泛認(rèn)可。我們欣慰地看到康寧微通道反應(yīng)器在農(nóng)藥制劑領(lǐng)域有新的應(yīng)用拓展，也希望康寧微通道反應(yīng)技術(shù)在農(nóng)藥、醫(yī)藥制劑、化妝品等領(lǐng)域涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新的研究成果。