表1. 第一步傅克反應(yīng)的連續(xù)化設(shè)計(jì)和研究結(jié)果

研究結(jié)果表明：

• 將之前文獻(xiàn)報(bào)道的間歇反應(yīng)條件在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器上進(jìn)行了測(cè)試，并沒(méi)有得到良好轉(zhuǎn)化的預(yù)期產(chǎn)物（Entry 1，表1）；

• 增加硫酸的當(dāng)量濃度會(huì)增加反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，但是停留時(shí)間的減少并不會(huì)促進(jìn)反應(yīng)（Entry 2-4，表2）；

• 篩選溫度和停留時(shí)間參數(shù)，以確定最佳反應(yīng)條件，但由于起始原料或產(chǎn)品的分解，增加溫度和停留時(shí)間會(huì)導(dǎo)致總體產(chǎn)率的降低（Entry 5-8) ；

• 參數(shù)優(yōu)化產(chǎn)生了兩組適合進(jìn)行第一步反應(yīng)的條件：56°C，120分鐘（Entry 2）和120°C，5分鐘（Entry 8）。

直接比較相同連續(xù)流動(dòng)條件（Entry 1 & 2）與其間歇反應(yīng)對(duì)比（Entry 9 & 10），也可以證明以連續(xù)方式制備C12H18O第一步中間體的優(yōu)勢(shì)。

二. 第二步脫羧反應(yīng)的連續(xù)流工藝研究

圖2. 第二步脫羧反應(yīng)連續(xù)流工藝流程

研究者繼而轉(zhuǎn)向第二步脫羧反應(yīng)的連續(xù)流工藝研究，優(yōu)化設(shè)置雙泵進(jìn)料系統(tǒng)，其中一個(gè)進(jìn)料7的混合溶液，另一個(gè)進(jìn)料氫氧化鈉水溶液。

1. 溶劑選擇

在兩相脫羧過(guò)程中，需要一種醇類溶劑作為水相和有機(jī)層之間的相轉(zhuǎn)移劑。對(duì)甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇進(jìn)行了篩選。由于脫羧所需的高溫條件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑，且可以避免堵塞的發(fā)生。

2. 工藝優(yōu)化

在甲苯：2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化率最高，當(dāng)反應(yīng)在180°C下進(jìn)行，停留時(shí)間為30分鐘時(shí)，反應(yīng)未達(dá)到*轉(zhuǎn)化（Entry 1，表2 ）。隨著溫度逐漸升高到200°C，NaOH的量增加到6當(dāng)量，35分鐘后原料幾乎*轉(zhuǎn)化（Entry2-4，表2 ) 。

表2. 脫羧反應(yīng)連續(xù)流工藝優(yōu)化結(jié)果

三. 兩步的疊縮工藝

在以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)而研究了這兩步的疊縮工藝。將第一步的反應(yīng)混合物收集到接收罐中，在其中稀釋并丟棄含水酸層。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀釋有機(jī)層，隨后將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器，繼而進(jìn)行脫羧步驟繼續(xù)以73%的分析產(chǎn)率生產(chǎn)C12H18O。

圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖

作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重復(fù)放大幾次，可以73%的核磁共振產(chǎn)率和49%的分離產(chǎn)率穩(wěn)定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度）。