Case1 抗生素利奈唑胺（antibiotic linezolid）的連續(xù)合成

圖1. 抗生素利奈唑胺的連續(xù)合成

使用該連續(xù)多步合成方法，利奈唑胺的收率為73%，總停留時間為27分鐘。而如果采用釜式生產(chǎn)的方式，整個合成需要60多個小時。

Case2 潛在抗癌藥物Prexasertib單乳酸一水合物的合成

多步連續(xù)合成的概念也受到了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。與批量生產(chǎn)相比，連續(xù)制造在提高性能和安全性以及減少資本支出方面具有巨大的優(yōu)勢。

禮來公司的科學(xué)家報告了利用SVCM概念以公斤級規(guī)模合成prexasertib單乳酸一水合物。

圖2. 公斤級規(guī)模合成prexasertib單乳酸一水合物

與釜式生產(chǎn)方式不同，連續(xù)流合成方法只需要略微過量的肼，并且中間體不分離，最大限度地減少操作員的在有毒物質(zhì)下的暴露。

Case3 多步合成生物堿oxomaritidine

Ley及其同事報道了通過利用固定化試劑、清除劑和捕獲/釋放技術(shù)的概念，多步合成生物堿oxomaritidine（7.15）。

圖3. 多步合成生物堿oxomaritidine

首先，利用疊氮化物交換樹脂將化合物7.12轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物，流出物經(jīng)過含有聚合物負(fù)載的磷化氫的第二根色譜柱上，形成氮雜-Wittig中間體并保留在色譜柱中的樹脂上；

同時，苯甲醇7.13通過采用預(yù)填充的四甲基高釕酸銨柱氧化成醛，隨后流通過含有氮雜-Wittig中間體的柱形成目標(biāo)亞胺；

置換溶劑后，使用三氟乙酸酐三氟乙?；筮M(jìn)行氧化偶聯(lián)，N-脫保護(hù)和自發(fā)環(huán)化合成目標(biāo)化合物oxomaritidine。

Case1 可擴(kuò)展的C-N鍵高效合成

Noël及其同事報道了使用流動化學(xué)開發(fā)一種可擴(kuò)展和高效合成的方案，通過十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp³) -H進(jìn)行形成 C-N鍵。

作者使用自制的光反應(yīng)器，使用最大光功率為144w的led照射含有8.1和8.2的CH₃CN/HCl_0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W)，停留時間5min，最終以73%(12mmol/h) 的收率獲得化合物8.3。

作者通過簡單地調(diào)整流量和管道長度，將化合物8.3的生產(chǎn)率提高到2.15公斤/天。

此外，使用該方法還開發(fā)了縮合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。

總的來說，與批量方法相比，流動方法可以提高反應(yīng)效率，在單個光化學(xué)微反應(yīng)器中實現(xiàn)小規(guī)模(1 mmol)和中試規(guī)模(>1 kg)的操作。

Case2 5分鐘 VS 20小時

作者將十鎢酸鹽光催化與經(jīng)典的霍納-瓦茲沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烴化學(xué)結(jié)合起來。

圖5.使用流動化學(xué)在強(qiáng)脂族C（sp3）–H鍵上安裝烯丙基部分

首先，將由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和光催化劑十鎢酸鹽組成的乙腈溶液，注入裝有60W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器(tR = 5 min)中，生成相應(yīng)的Giese加合物，然后和多聚甲醛反應(yīng)合成烯丙基化合物。

使用釜式生產(chǎn)時需要在20小時后才能完全轉(zhuǎn)化，而使用微通道反應(yīng)器只需要5min。使用該方法，烯化產(chǎn)物9.3的總收率為70%，無需中間純化。

這些部分很難通過傳統(tǒng)的自由基烯丙化方法制備。

Case3 可擴(kuò)展的連續(xù)流光溴化

默克公司的科學(xué)家報告了一種可擴(kuò)展的連續(xù)流光化學(xué)工藝，用于中間體10.1的溴化。

在傳統(tǒng)的合成路線中，以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑，以試劑10.2為溴源，實現(xiàn)自由基溴化，但是在該反應(yīng)條件下，往往會發(fā)生二溴化和脫氫的副反應(yīng)。

圖6. 可擴(kuò)展的連續(xù)流光化學(xué)工藝

使用連續(xù)流光化學(xué)工藝：

• 作者發(fā)現(xiàn)使用藍(lán)光代替AIBN，在3分鐘內(nèi)就可以得到91%LCAP(液相色譜面積百分比)的產(chǎn)品；

• 采用了數(shù)增放大的方法，該工藝每天提供超過100公斤的產(chǎn)品(91LCAP和94%的分析收率)。

• 在這種情況下，流動化學(xué)提供的合成優(yōu)勢是提高了化學(xué)選擇性。因為它可以精確控制反應(yīng)時間，從而防止了不希望的反應(yīng)，如10.1的過度溴化。

另一個從采用微流體技術(shù)中受益匪淺的領(lǐng)域是電化學(xué)。電化學(xué)反應(yīng)是非均相反應(yīng)過程，它們依賴于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原反應(yīng)。因此，從bulk到電極表面的傳質(zhì)成為一個非常重要的參數(shù)。

使用微通道連續(xù)流設(shè)備，由于其較大的比表面積，傳質(zhì)不良的影響可以最小化。值得注意的是，微反應(yīng)器中的小電極間距離減少了歐姆壓降，從而能夠凈減少反應(yīng)混合物中所需的支持電解質(zhì)量。

Case1 微流體氧化還原中性電化學(xué)

Buchwald，Jensen等人合作開發(fā)了μRN-eChem（微流體氧化還原中性電化學(xué)）細(xì)胞的開發(fā)，以執(zhí)行氧化還原中性轉(zhuǎn)化。

圖7. 微流體氧化還原中性電化學(xué)

作者將Kolbe電解與芳烴還原相結(jié)合，通過利用持續(xù)的自由基效應(yīng)來開發(fā)脫羧芳基化。

芳烴11.2在陰極處被還原，產(chǎn)生持久性自由基陰離子11.2^˙−，后者自由基中間體向陽極遷移，Kolbe電解產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基。隨后發(fā)生自由基-自由基陰離子偶聯(lián)，使脫氰后得到芳基產(chǎn)物11.3。

有趣的是，小的電極間間隙也減少了歐姆壓降，從而消除了對額外支撐電解質(zhì)的需求。

Case2 潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

Baran及其同事，使用流動電化學(xué)方法合成化合物12.2。其中環(huán)丁烷-1,1,2,2-四基四（亞甲基）四硝酸酯（12.3），被證明是一種有價值的潛在可熔澆注能劑。

合成化合物12.1，先由麥?zhǔn)纤衢_始酸性水解。接著采用電解條件促進(jìn)環(huán)化，得到化合物12.2。在最初的路線中，電解環(huán)化是分批進(jìn)行的，并且需要在相對較小的尺度（克級）上使用昂貴的電極（例如，Pt）。

圖8.潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

采用連續(xù)流工藝：

• 作者使用廉價的電極，一個石墨陽極和兩個不銹鋼陰極，以單極方式連接，將反應(yīng)提升至120克規(guī)模；

• 在 10.2A 的恒電流條件下，在5小時內(nèi)達(dá)到*全電解，提供約 100g 的 12.2（分離后產(chǎn)率為 85%），這相當(dāng)于 10.1 g/h 的生產(chǎn)率；

• 相比之下，當(dāng)反應(yīng)在5g規(guī)模上分批運(yùn)行時，生產(chǎn)率為0.75 g/h；

•  最后，通過Red-Al還原和酯化反應(yīng)將化合物12.2轉(zhuǎn)化為12.3。

Case 3 硫醚的選擇性氧化

默克公司的科學(xué)家開發(fā)了一種電化學(xué)流動工藝，用于硫醚的選擇性氧化，將硫醚（13.1）氧化成相應(yīng)的砜（13.2）。

圖9. 硫醚的選擇性氧化

作者通過系統(tǒng)地增加電極表面積，同時保持電流密度和電子當(dāng)量恒定，可以將該過程從克級逐漸擴(kuò)展到千克級。

最終，使用1600 cm²的電極并施加30 mA/cm²的電流密度，48 A，4.5 F/mol的電流持續(xù)約19小時的處理時間，制備了1.11 kg的13.2，滿足中試生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)（每天1.21 kg）。

除了被動微反應(yīng)器（利用泵提供的流動能量誘導(dǎo)混合）外，還通常使用利用外部能量的主動微反應(yīng)器，例如旋轉(zhuǎn)圓盤反應(yīng)器，振蕩流反應(yīng)器，薄膜旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器，CSTR和超聲波反應(yīng)器。

Case 1 高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器

Van der Schaaf和Noël等人報告了一種高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器（pRS-SDR），用以增強(qiáng)氣液的傳質(zhì)，作者使用該設(shè)備進(jìn)行了α-松油烯光氧化反應(yīng)。

圖10. 高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器

pRS-SDR可以通過位于短距離（1-2 mm）的兩個定子之間的快速旋轉(zhuǎn)盤，實現(xiàn)氣液相的高效分散和快速混合，從而提高傳質(zhì)速率。

作者優(yōu)化了所有反應(yīng)參數(shù)（例如氣液比和轉(zhuǎn)速）后，可以以每天1.1 kg的生產(chǎn)率生產(chǎn)化合物19.2（87%產(chǎn)率和90%選擇性）。

Case 2 高通量實驗和自動化（High-throughput experimentation and automation）

通過將高通量實驗(HTE)與過程分析技術(shù)(PAT)相結(jié)合，可以高效地利用豐富的數(shù)據(jù)對連續(xù)流反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化。

圖11. 高通量實驗和自動化

• 微流體平臺 - 建立化合物庫

Stephenson及其同事為基于液滴的HTE開發(fā)了一種微流體平臺，以生成與藥物相關(guān)的化合物庫。

圖12. 基于液滴的微流體平臺

該平臺利用振蕩流光反應(yīng)器和電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）來分析反應(yīng)，這種基于液滴的方法可以快速發(fā)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)并生成流動化合物庫（例如，21.1–21.3）。

• 固相合成和流動化學(xué)相結(jié)合

另一種方法結(jié)合了固相合成和連續(xù)流動化學(xué)，以執(zhí)行活性藥物成分（API）的自動多步合成。

圖13. 自動多步合成儀

研究發(fā)現(xiàn)：

• 在該方法中，起始材料共價連接到固體載體上，并通過不同試劑的順序處理進(jìn)行生長，避免中間分離和相容性問題；

• 緊湊的系統(tǒng)設(shè)計，包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應(yīng)器，能夠在65小時內(nèi)以32%的分離率進(jìn)行prexasertib的六步合成；

•  這些程序被轉(zhuǎn)換為計算機(jī)化學(xué)配方文件（CRF），并成功用于合成23種prexasertib類似物，產(chǎn)率為中等至良好。

• 機(jī)器學(xué)習(xí)與自動化智能化平臺

除了使用人工干預(yù)來*自動化連續(xù)流平臺外，算法驅(qū)動的優(yōu)化作為一種探索高維化學(xué)空間并以更少的實驗實現(xiàn)最佳條件的方法，在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都受到了極大的關(guān)注。

圖14. 自動化連續(xù)流平臺

Jensen等人開發(fā)了各種版本的自動連續(xù)流平臺，包括冰箱大小的可重新配置平臺，一個“即插即用”的平臺，和一個機(jī)器人平臺。

他們的最新開發(fā)是貝葉斯優(yōu)化驅(qū)動的自動化機(jī)器人平臺，其中包括計算機(jī)輔助合成規(guī)劃（CASP），多目標(biāo)優(yōu)化和機(jī)器人增強(qiáng)的多步合成。

• 作者使用開源CASP軟件（ASKCOS）和人工評估合成可行性，為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑；

• 然后在模塊化平臺上優(yōu)化該途徑；

•  在使用貝葉斯優(yōu)化算法的多步活動中考慮了五個優(yōu)化變量（兩個分類參數(shù)，即活化試劑和偶聯(lián)反應(yīng)器體積，以及三個連續(xù)參數(shù)，即活化時間、23.1：23.3 比率和偶聯(lián)溫度和兩個目標(biāo)函數(shù)（sonidegib 的產(chǎn)率和生產(chǎn)率）；

• 在 13小時內(nèi)總共 15 次實驗（8 次初始化和 7 次細(xì)化運(yùn)行）中，該算法確定了同時具有高產(chǎn)量和產(chǎn)品生產(chǎn)率（93% 產(chǎn)率，7.4 g h−1 ）的最佳條件，展示了機(jī)器學(xué)習(xí)、自動化和機(jī)器人技術(shù)增強(qiáng)手動實驗的潛力；