首先，通過混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF?·MeCN在批次中形成BF?絡合物，然再將該混合物與10% F?/N?在連續(xù)流條件下反應，生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。針對氟化步驟，研究團隊對反應溫度、停留時間以及BF?和F?的當量進行了優(yōu)化（表1）。
表1 2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽（diClNFPy 2）的合成方法
研究初期選用了標準PFA線圈進行優(yōu)化，其優(yōu)勢在于通過調(diào)整流速可輕松改變停留時間，從而調(diào)控液相（DCP-BF?絡合物）的混合狀態(tài)。
氟化反應通常在低濃度條件下進行，并通過設置氣液分離器去除過量的氮氣（N?）。作者采用了一種簡單的重力分離裝置，由玻璃容器和帶有三根管路連接的瓶蓋組成。
在初始條件下，通過19F臺式核磁共振光譜儀（31.4 ppm處的N-F信號）測定，N?的產(chǎn)率為46%。當F?當量增加至1.5（33.6 mL/min）時，產(chǎn)率提升至69%，但進一步增加至2當量后對反應的影響不顯著（條目2與條目3）。
使用2當量BF?（53%）或?qū)囟日{(diào)低至?20 °C（60%）均未改善結(jié)果。
意外地發(fā)現(xiàn)，反應在20 °C條件下可獲得最佳產(chǎn)率（73%，條目6），盡管在較高溫度下通常會發(fā)生分解。
作者選擇脫氧苯乙酮衍生的烯胺 3作為模型底物，用于 與原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2進行下游氟化反應。
圖2 連續(xù)流條件下烯胺3的氟化，使用商業(yè)化試劑2
在探索串聯(lián)N-F生成和烯胺氟化過程之前，研究團隊首先測試了商業(yè)化試劑2在連續(xù)流條件下對烯胺3的氟化反應。結(jié)果顯示：
反應效率提升：在室溫條件下，烯胺3與2在PFA盤管反應器中反應，與釜式工藝相比，連續(xù)流工藝可將反應時間從1小時縮短至僅2分鐘，同時獲得類似的結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率達到93%，單氟化產(chǎn)物4的選擇性為97%。
串聯(lián)反應設計：通過簡單連接一個PFA線圈作為停留時間模塊至原位生成的2的出口管，研究團隊實現(xiàn)了烯胺3的氟化與N-F生成的串聯(lián)反應。下游氟化反應在與生成2相同的溫度條件下進行。
在碳化硅（SiC）流動反應器平臺上的轉(zhuǎn)化
基于盤管反應器裝置獲得的實驗結(jié)果，研究團隊將反應條件直接轉(zhuǎn)移至商業(yè)化SiC模塊反應器中。
表2 使用SiC模塊式反應器進行串聯(lián)N-F生成/烯胺氟化反應
研究團隊利用了每個模塊板上的兩個獨立反應通道：一側(cè)用于預先生成N-F試劑（2），出口流經(jīng)過氣液分離器后，液態(tài)N-F流進入同一模塊板內(nèi)的第二通道進行下游氟化反應。
初始優(yōu)化條件：生成2的反應器體積為0.96 mL，烯胺氟化反應體積為2.76 mL。通過采用與螺旋反應器裝置相同的流速（絡合物1為1 mL/min，10% F?/N?為33.6 mL/min），N-F試劑（2）在約1分鐘內(nèi)生成（反應器通道內(nèi)停留時間t???：1.7秒），烯胺3的氟化反應在1.4分鐘內(nèi)完成（表2，條目1）。
反應結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率為86%，產(chǎn)物4的產(chǎn)率為58%，選擇性為72%（254 nm下HPLC測定）。然而，氯代副產(chǎn)物6也被檢測到，量值與盤管反應器結(jié)果相近。
反應時長：在相同條件下（條目5對比條目1），氟化步驟的反應時間縮短至僅4.7秒，使整個反應序列的總停留時間減少至6.5秒，而使用氣液分離器時需2.5分鐘。
最優(yōu)條件：最佳產(chǎn)率為64%（條目7），在總停留時間14.5秒條件下獲得。為此增加了一個額外的停留時間模塊。在該條件下進行的45分鐘放大實驗，經(jīng)提取后獲得75%（352mg）的分離產(chǎn)物，其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。
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